1858年醫學博士愛德華-羅賓森-施貴寶(Edward R. Squibb)在紐約州布魯克林成立了百時美施貴寶的前身， 159年來秉持著研發並提供創新和高品質藥物，
百時美施貴寶公司2017年第一季度實現開門紅， 共實現收入49.29億美元， 較2016年同比增長12%。 在抗腫瘤、抗炎以及抗血栓三大傳統暢銷藥物領域取得驕人業績。 相比於去年同期， 增長最快的藥物品種前5為分別為：抗腫瘤PD-1單抗Opdivo、抗凝Xa因數抑制劑Eliquis、抗腫瘤CTLA-4單抗Yervoy、酪氨酸激酶抑制劑Sprycel以及抗風濕CTLA-4-IgG1融合蛋白 Orencia， 其具體銷售額及增長情況如下所示：
2017年第一季度BMS銷售增長前5品種在2016年BMS暢銷品種排行如下：Opdivo第1名、Eliquis第2名、Yervoy第8名、Sprycel第4名、Orencia第3名， 2016年BMS最暢銷品種前10名如下表所示：
Orencia
Orencia (Abatacept/阿巴西普)是一種通過重組DNA技術產生的可溶性融合蛋白， 由人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)胞外區與人IgG1FC區融合而成。 阿巴西普為選擇性T細胞共刺激調節器， 能與T細胞表面的CD80和CD86結合， 阻斷其與CD28相互作用， 從而抑制了T細胞的活化， 2005年獲FDA批准， 2007年獲歐盟批准用於治療成人類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎。
類風濕關節炎治療指南均建議大分子生物抗風濕藥物為2線藥物， 即在傳統類藥物(甲氨蝶呤與糖皮質激素)治療不充分或不耐受時， 可選用生物類治療。 目前生物類藥物主要包括3類：TNF-α抑制劑(如阿達木單抗， 依那西普， 英夫利昔)；白細胞介素6(IL-6)受體抑制劑(托珠單抗)以及作用於淋巴細胞表面抗原藥物(利妥昔單抗和阿巴西普)， 目前認為所有的生物類藥物都應與甲氨蝶呤聯用， 且3類生物藥物地位基本一致， 即治療6個月後仍未緩解或未降低疾病活動度時建議更換。
2016年Orencia 銷售額為22.65億美元， 2017年第一季銷售額5.35億美元， 同比增長13%。 目前先聲與百時美施貴寶合作開展Orencia國內臨床研究，
Sprycel
Sprycel (Dasatinib/達沙替尼/施達賽)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑。 2009年5月獲FDA批准， 用於治療各期慢性髓細胞白血病(CML)、對包括甲磺酸伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病以及費城染色體陽性(Ph+)的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。 2010年， FDA批准其擴大適應症， 用於治療費城染色體陽性慢性髓細胞白血病(Ph+CP-CML)。 目前FDA批准的靶向CML治療藥物包括：伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼和普納替尼， 其具體情況如下表所示：
2016年Sprycel銷售額為18.24億美元， 2017年第一季銷售額4.63億美元， 同比增長14%。 目前國內市場中， 正大天晴的達沙替尼無水物已經上市， 商品名依尼舒。 由於BMS的達沙替尼專利未獲授權， 國內對達沙替尼仿製的廠家眾多。
Yervoy
Yervoy (Ipilimumab/易普利姆)是一種細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)抑制劑， 2011年獲FDA以及歐盟批准用於治療不可切除的或轉移性黑色素瘤。 2015年獲FDA批准用於皮膚黑色素瘤患者局部淋巴結病變累及的輔助治療。
CTLA-4是T細胞活化的負調節因數，Yervoy與CTLA-4結合，阻礙CTLA-4與CD80/CD86配體間的相互作用，增強T細胞活化和增殖。對於黑色素瘤患者Yervoy還通過T細胞介導的抗腫瘤免疫反應間接發揮作用。FDA對於Yervoy的批准主要基於Study1研究，化療失敗的不能手術切除或轉移性黑色素瘤治療患者隨機接受Yervoy、Yervoy+不完全弗氏佐劑或不完全弗氏佐劑治療。結果顯示，單獨使用不完全弗氏佐劑的患者中位生存期僅6個月，含有Yervoy治療方案患者的中位生存期延長至10個月；單獨使用不完全弗氏佐劑患者最佳總反應率僅為1.5%，Yervoy組最佳總反應率10.9%，回應時間中位數達11.5個月。在一線黑色素瘤市場中，Yervoy最大的競爭對手是默沙東的Keytruda，其在總生存率以及無進展生存期方面均優於Yervoy。面對來自Keytruda的競爭，BMS採取將Yervoy與其明星產品Opdivo聯用的方法進行應對，擴大Yervoy+Opdivo的適應症，目前Yervoy+Opdivo聯合療法已獲批或處於臨床研究的適應症包括一線治療黑色素瘤、BRAF野生型轉移性黑色素瘤(批准)；一線治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌及頭頸癌(III期)；實體瘤(I期)；Yervoy單獨用於青少年黑色素瘤(II期)。
2016年Yervoy銷售額10.53億美元，2017年第一季度銷售額3.30億美元，同比增長25%。
Eliquis
Eliquis (Apixaban/阿呱沙班/艾樂妥/艾樂通)為Xa因數抑制劑，2012年在6周內連續獲歐盟、加拿大及FDA批准。目前主要用於：降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的風險；髖關節或膝關節置換手術患者深靜脈血栓形成(DVT)，導致肺栓塞(PE)的預防；治療深靜脈血栓及肺栓塞，用於降低初始治療後復發性DVT和PE的風險。目前FDA批准的新型口服抗凝藥(NOAC)包括達比加群、利伐沙班、阿呱沙班以及依度沙班。對部分患者來說，直接口服抗凝藥可以替代華法林治療，因為它們不需要治療監測或個體化給藥，除達比加群之外，該類藥物應用的一個重要問題就是缺少特異性的拮抗劑，患者發生出血風險後無有效應對方法，該類藥物普遍的不良事件是提前終止藥物可致腦卒中發生風險升高以及導致接受脊椎周圍麻醉或脊椎穿刺的患者發生硬膜外血腫。
就目前已被批准的利伐沙班、阿呱沙班以及依度沙班而言，利伐沙班上市最早，長期佔據口服抗凝藥的霸主地位，2016年利伐沙班全球銷量約54.91億美元(強生22.88億美元+拜耳32.03億美元)；依度沙班上市最晚並且肌酐清除率＞95 mL/min者因腦卒中風險不能使用該藥物；阿呱沙班在利伐沙班之後18個月上市，不斷縮小其與利伐沙班的差距並在2016年實現銷售額翻倍達到33.43億美元，漲幅高達80%。臨床研究表明阿呱沙班在房顫治療中顯現出超越其主要競爭對手達比加群和利伐沙班的顯著優勢。阿呱沙班是唯一在卒中、出血和死亡率等主要終點事件發生率方面有明確降低的藥物。FDA不良事件資料庫分析認為阿呱沙班的長期安全性優於利伐沙班，英國NICE 推薦阿呱沙班作為唯一一款用於靜脈血栓栓塞二級預防的，許可劑量低於初級治療劑量的新型口服抗凝劑。就降低出血風險來說，阿呱沙班可能存在潛在的收益，增加了患者長期服用阿呱沙班的機會。
2016年Eliquis銷售額33.43億美元，2017年第一季度銷售額11.01億美元，同比增長50%。
Opdivo
Opdivo (Nivolumab)是細胞程式性死亡受體1 (PD-1)抑制劑，小野公司與BMS聯合研發，自2014年底首次獲得FDA批准上市。2年內已獲得FDA 6項腫瘤適應症的批准，其獲批准的適應症包括：(1)不能手術切除或轉移性BRAF V600野生型黑色素瘤； (2) BRAF V600突變陽性的晚期或轉移性黑色素瘤；(3)與Yervoy聯用治療不可切除或轉移性黑素瘤；(4)對鉑類藥物化療不敏感或進展的轉移性非小細胞肺癌；(5)接受過抗血管生成治療的晚期腎細胞癌；(6)自體造血幹細胞移植後、Adcetris治療後以及包括自體造血幹細胞移植在內的系統治療後，復發或進展的經典霍奇金淋巴瘤成人患者；(7)鉑基療法治療後的頭頸部復發或轉移性鱗狀細胞癌；(8)在鉑類化療期間或之後有疾病進展的、在新輔助化療或鉑類化療輔助治療12個月內病情惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。處於臨床研究的適應症如下表所示：
PD-1/PD-L1抗體是最惹人注目、最有“錢途”的抗癌免疫療法之一。目前BMS的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、默沙東與輝瑞聯合研發的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi已先後被FDA批准。國內企業也表現出了對PD-1單抗的濃厚興趣，其中君實生物、恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物等多個醫藥公司都推出了自己的產品。其中默沙東的Keytruda是Opdivo最大競爭對手，2016年Opdivo的銷售額是Keytruda的近3倍，但市場分析顯示二者的差距正逐步縮小：目前Opdivo獲批適應症包括6個腫瘤領域(黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌以及尿路上皮癌)，Keytruda獲批4個適應症不含腎癌和尿路上皮癌(III期)，適應症方面Opdivo稍勝一籌；二者均獲批准的4個腫瘤類型黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌中，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌方面二者無顯著差異，但針對市場需求最大的非小細胞肺癌方面，默沙東取得了對BMS的完勝。今年5月，FDA批准Keytruda作為單藥療法一線治療PD-L1表達高水準的轉移性非小細胞肺癌，使得Keytruda暫時成為唯一的囊括非小細胞肺癌一線、二線及多線的PD-1單抗藥物而Opdivo單藥一線治療非小細胞肺癌不幸在III期臨床夭折，一線膠質母細胞瘤臨床結果也不理想。此消彼長之下Opdivo氣勢上處於下風，2017年PD-1單抗市場將鹿死誰手我們將拭目以待。
2016年Opdivo銷售額37.74億美元，2017年第一季度銷售額11.27億美元，同比增長60%。
總結
在新藥研發越來越“燒錢”的今天，百時美施貴寶通過獨特的“珍珠鏈計畫”和“牡蠣計畫”不斷擴充產品線同時實現對研發成本的精細把控，佔據新興市場。抗腫瘤藥物Yervoy、丙型肝炎藥物Lambda干擾素都是通過“珍珠鏈計畫”獲得的，自2007年起，施貴寶已經完成了18個'珍珠鏈'專案，涵蓋了包括癌症、心血管疾病、免疫學、神經系統、病毒學、類風濕等領域。2011年初，美國《研發導向》雜誌將施貴寶的產品線評為製藥行業內“最創新的產品線”。百時美也確實不負這一美譽不斷推出first in class產品：Opdivo是全球範圍內首個獲批准的PD1單抗藥物；Yervoy是第一個針對CTLA-4的上市藥物，也是世界首個免疫檢查點抑制劑；Daklinza是首個針對HCV NS5A複合物的治療藥物；Daklinza與吉利德的Sovaldi組成首個全口服、無干擾素雞尾酒療法100%的治癒率HCV治療方案；聯合開發的Forxiga是首個治療II型糖尿病的SGLT2抑制劑。相信憑藉研發與合作並舉的百時美施貴寶勢必在今後為我們帶來新的驚喜。
CTLA-4是T細胞活化的負調節因數，Yervoy與CTLA-4結合，阻礙CTLA-4與CD80/CD86配體間的相互作用，增強T細胞活化和增殖。對於黑色素瘤患者Yervoy還通過T細胞介導的抗腫瘤免疫反應間接發揮作用。FDA對於Yervoy的批准主要基於Study1研究，化療失敗的不能手術切除或轉移性黑色素瘤治療患者隨機接受Yervoy、Yervoy+不完全弗氏佐劑或不完全弗氏佐劑治療。結果顯示，單獨使用不完全弗氏佐劑的患者中位生存期僅6個月，含有Yervoy治療方案患者的中位生存期延長至10個月；單獨使用不完全弗氏佐劑患者最佳總反應率僅為1.5%，Yervoy組最佳總反應率10.9%，回應時間中位數達11.5個月。在一線黑色素瘤市場中，Yervoy最大的競爭對手是默沙東的Keytruda，其在總生存率以及無進展生存期方面均優於Yervoy。面對來自Keytruda的競爭，BMS採取將Yervoy與其明星產品Opdivo聯用的方法進行應對，擴大Yervoy+Opdivo的適應症，目前Yervoy+Opdivo聯合療法已獲批或處於臨床研究的適應症包括一線治療黑色素瘤、BRAF野生型轉移性黑色素瘤(批准)；一線治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌及頭頸癌(III期)；實體瘤(I期)；Yervoy單獨用於青少年黑色素瘤(II期)。
2016年Yervoy銷售額10.53億美元，2017年第一季度銷售額3.30億美元，同比增長25%。
Eliquis
Eliquis (Apixaban/阿呱沙班/艾樂妥/艾樂通)為Xa因數抑制劑，2012年在6周內連續獲歐盟、加拿大及FDA批准。目前主要用於：降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的風險；髖關節或膝關節置換手術患者深靜脈血栓形成(DVT)，導致肺栓塞(PE)的預防；治療深靜脈血栓及肺栓塞，用於降低初始治療後復發性DVT和PE的風險。目前FDA批准的新型口服抗凝藥(NOAC)包括達比加群、利伐沙班、阿呱沙班以及依度沙班。對部分患者來說，直接口服抗凝藥可以替代華法林治療，因為它們不需要治療監測或個體化給藥，除達比加群之外，該類藥物應用的一個重要問題就是缺少特異性的拮抗劑，患者發生出血風險後無有效應對方法，該類藥物普遍的不良事件是提前終止藥物可致腦卒中發生風險升高以及導致接受脊椎周圍麻醉或脊椎穿刺的患者發生硬膜外血腫。
就目前已被批准的利伐沙班、阿呱沙班以及依度沙班而言，利伐沙班上市最早，長期佔據口服抗凝藥的霸主地位，2016年利伐沙班全球銷量約54.91億美元(強生22.88億美元+拜耳32.03億美元)；依度沙班上市最晚並且肌酐清除率＞95 mL/min者因腦卒中風險不能使用該藥物；阿呱沙班在利伐沙班之後18個月上市，不斷縮小其與利伐沙班的差距並在2016年實現銷售額翻倍達到33.43億美元，漲幅高達80%。臨床研究表明阿呱沙班在房顫治療中顯現出超越其主要競爭對手達比加群和利伐沙班的顯著優勢。阿呱沙班是唯一在卒中、出血和死亡率等主要終點事件發生率方面有明確降低的藥物。FDA不良事件資料庫分析認為阿呱沙班的長期安全性優於利伐沙班，英國NICE 推薦阿呱沙班作為唯一一款用於靜脈血栓栓塞二級預防的，許可劑量低於初級治療劑量的新型口服抗凝劑。就降低出血風險來說，阿呱沙班可能存在潛在的收益，增加了患者長期服用阿呱沙班的機會。
2016年Eliquis銷售額33.43億美元，2017年第一季度銷售額11.01億美元，同比增長50%。
Opdivo
Opdivo (Nivolumab)是細胞程式性死亡受體1 (PD-1)抑制劑，小野公司與BMS聯合研發，自2014年底首次獲得FDA批准上市。2年內已獲得FDA 6項腫瘤適應症的批准，其獲批准的適應症包括：(1)不能手術切除或轉移性BRAF V600野生型黑色素瘤； (2) BRAF V600突變陽性的晚期或轉移性黑色素瘤；(3)與Yervoy聯用治療不可切除或轉移性黑素瘤；(4)對鉑類藥物化療不敏感或進展的轉移性非小細胞肺癌；(5)接受過抗血管生成治療的晚期腎細胞癌；(6)自體造血幹細胞移植後、Adcetris治療後以及包括自體造血幹細胞移植在內的系統治療後，復發或進展的經典霍奇金淋巴瘤成人患者；(7)鉑基療法治療後的頭頸部復發或轉移性鱗狀細胞癌；(8)在鉑類化療期間或之後有疾病進展的、在新輔助化療或鉑類化療輔助治療12個月內病情惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。處於臨床研究的適應症如下表所示：
PD-1/PD-L1抗體是最惹人注目、最有“錢途”的抗癌免疫療法之一。目前BMS的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、默沙東與輝瑞聯合研發的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi已先後被FDA批准。國內企業也表現出了對PD-1單抗的濃厚興趣，其中君實生物、恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物等多個醫藥公司都推出了自己的產品。其中默沙東的Keytruda是Opdivo最大競爭對手，2016年Opdivo的銷售額是Keytruda的近3倍，但市場分析顯示二者的差距正逐步縮小：目前Opdivo獲批適應症包括6個腫瘤領域(黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌以及尿路上皮癌)，Keytruda獲批4個適應症不含腎癌和尿路上皮癌(III期)，適應症方面Opdivo稍勝一籌；二者均獲批准的4個腫瘤類型黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌中，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和頭頸癌方面二者無顯著差異，但針對市場需求最大的非小細胞肺癌方面，默沙東取得了對BMS的完勝。今年5月，FDA批准Keytruda作為單藥療法一線治療PD-L1表達高水準的轉移性非小細胞肺癌，使得Keytruda暫時成為唯一的囊括非小細胞肺癌一線、二線及多線的PD-1單抗藥物而Opdivo單藥一線治療非小細胞肺癌不幸在III期臨床夭折，一線膠質母細胞瘤臨床結果也不理想。此消彼長之下Opdivo氣勢上處於下風，2017年PD-1單抗市場將鹿死誰手我們將拭目以待。
2016年Opdivo銷售額37.74億美元，2017年第一季度銷售額11.27億美元，同比增長60%。
總結
在新藥研發越來越“燒錢”的今天，百時美施貴寶通過獨特的“珍珠鏈計畫”和“牡蠣計畫”不斷擴充產品線同時實現對研發成本的精細把控，佔據新興市場。抗腫瘤藥物Yervoy、丙型肝炎藥物Lambda干擾素都是通過“珍珠鏈計畫”獲得的，自2007年起，施貴寶已經完成了18個'珍珠鏈'專案，涵蓋了包括癌症、心血管疾病、免疫學、神經系統、病毒學、類風濕等領域。2011年初，美國《研發導向》雜誌將施貴寶的產品線評為製藥行業內“最創新的產品線”。百時美也確實不負這一美譽不斷推出first in class產品：Opdivo是全球範圍內首個獲批准的PD1單抗藥物；Yervoy是第一個針對CTLA-4的上市藥物，也是世界首個免疫檢查點抑制劑；Daklinza是首個針對HCV NS5A複合物的治療藥物；Daklinza與吉利德的Sovaldi組成首個全口服、無干擾素雞尾酒療法100%的治癒率HCV治療方案；聯合開發的Forxiga是首個治療II型糖尿病的SGLT2抑制劑。相信憑藉研發與合作並舉的百時美施貴寶勢必在今後為我們帶來新的驚喜。