系統性硬皮病患者除了皮膚、肌肉、骨和關節可發生病變外，還可累及消化系統、心血管系統、泌尿系統、神經精神系統等器官發生病變。
1.消化系統：舌的活動可因系帶攣縮受限，齒因根尖吸收變疏鬆，食管受累較常見，表現為吞咽困難，多伴有嘔吐、胸骨後或上腹部飽脹或灼痛感。胃腸道受累可有食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等。
2.心血管系統：約61%的患者可出現不同程度的心臟受累，如心肌炎、心包炎或心內膜炎等。臨床表現為氣急、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴重者可致左心或全心衰竭，也可因肺部損害導致肺源性心臟病引起右心衰竭，甚至發生心源性猝死。心電圖有異常表現。
3.呼吸系統：肺部受累時可發生廣泛性肺間質纖維化，肺活量減少，臨床表現為咳嗽和進行性呼吸困難。
4.泌尿系統：腎臟受累約占75%，可發生硬化性腎小球腎炎，出現慢性蛋白尿、高血壓及氮質血症，嚴重時可致急性腎功能衰竭。
5.神經精神系統：少數患者可出現神經炎、驚厥、癲癇樣發作、性格改變、腦血管硬化、腦出血，以及腦脊液中蛋白增高和腦電圖異常。