在抑鬱症的診斷中常需排除精神分裂症，因為這兩者最容易相互誤診。在精神分裂症發病過程中，以下幾種情況均可出現抑鬱症狀，因此需與抑鬱症仔細鑒別。
在精神分裂症的幻覺、妄想影響下，可能出現抑鬱症狀
例如在精神分裂症的評論性聽幻覺的影響下可出現抑鬱情緒及自責自罪觀念。病人常可聽到幻聲在評論他這個事做得不妥當，那個事也做錯了，因而情緒低沉，認為自己過錯太多，對不起他人，該接受處分和懲罰。
精神分裂症的發病過程中可以伴有抑鬱症狀
這種抑鬱症狀的出現與精神分裂症的幻覺、妄想無關，是伴隨症狀，也被稱為疊加症狀。持續時間多較短暫。
精神分裂症病人在抗精神病藥物的影響下，可出現抑鬱症狀
這種抑鬱症狀是由於藥物所致，一般表現為情緒抑鬱、少語少動、精神運動性抑制。
在精神分裂症恢復期，尚存在一定陽性或陰性精神分裂症病人，可出現抑鬱
也許是出於對精神分裂症疾病的心理反應，擔心復發可能或在社會的歧視下或因恢復工作的困難等原因，可出現持續2周的符合抑鬱發作標準的抑鬱情緒、悲觀居喪、自卑自殺觀念及行為，這又被稱為精神分裂症後抑鬱。