幾乎所有腎功能不全患者都會發生小腿水腫，很多發生小腿水腫的人，常以為自己是得了腎功能不全而去腎病科檢查，一查腎臟沒問題，有問題的是其他臟器。
小腿水腫的主要原因是體液失衡使得進入小腿組織中的液體增多，造成細胞脹大。除腎功能不全外，很多其他疾病都可導致。
心血管疾病
高血壓、心力衰竭、縮窄性心包炎等心血管疾病都可引發小腿水腫，如患有高血壓時，小腿組織中的血管靜水壓增大，使得血液中的水、電解質等在壓力作用下進入到組織中，導致水腫形成，一般為凹陷性水腫，以足踝部最明顯。
肝臟疾病
肝硬化、肝癌、肝炎等肝臟疾病，除了可能導致腹水外（腹水也是一種水腫），還可導致全身的水腫，小腿水腫也在其中。由肝臟疾病引發的小腿水腫與肝臟合成血漿蛋白能力降低有關，一般是先出現在足踝部，逐漸向上蔓延，最後形成腹水。
內分泌疾病
一些內分泌疾病，如腎上腺皮質功能亢進、甲狀腺疾病等都可導致小腿水腫。如患有毒性彌漫性甲狀腺腫，患者可出現脛前粘液性水腫，其特點為徑骨前方皮膚變厚變硬，表面不平，膚色呈棕紅色，也可呈正常膚色，有時表現為大小不等的斑塊樣結節，可為圓形、卵圓形或不規則形態。