乳腺癌長期內分泌治療的不良反應
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內分泌治療是乳腺癌治療的重要手段。凡是激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結狀態或是否應用了輔助化療，
內分泌治療的長期性提示關注其不良反應的重要性。積極採取防治措施，減少或避免由於不良反應導致的提早停藥，才能保證內分泌治療的療效。
激素受體陽性乳腺癌患者術後內分泌治療的長期性
選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是絕經前乳腺癌患者術後內分泌治療的標準藥物。
一項針對乳腺癌術後輔助內分泌治療的研究，比較了TAM治療10年與5年的療效，共6846例患者入組，結果顯示應用TAM治療10年能夠給患者帶來在診斷後第2個10年的獲益。提示對於部分乳癌患者，可以給予10年TAM治療。
乳腺癌的內分泌治療領域，
研究結果均顯示，芳香化酶抑制劑療效優於TAM，標準治療時間是5年。MA-17研究還發現，
乳腺癌診治指南，激素受體陽性乳腺癌患者，術後輔助內分泌治療方案為應用TAM治療5或10年，應用芳香化酶抑制劑治療5年，或應用TAM治療後5年序貫芳香化酶抑制劑治療5年。即治療時限至少5年，最長10年。
長期內分泌治療的不良反應
相關依從性研究顯示，
導致患者不依從的原因主要來自藥物不良反應。選擇性雌激素受體調節劑和芳香化酶抑制劑作用機制不同，不良反應表現有所不同。不良反應主要發生在骨、關節肌肉、婦科和心血管系統等方面。
骨不良反應
由於雌激素水準降低與骨折風險增高顯著相關，正常絕經後女性自然骨折發生風險是男性的2倍。乳腺癌患者在治療過程中存在許多導致骨丟失的危險因素，包括絕經後狀態、芳香化酶抑制劑治療、化療、卵巢切除或應用藥物抑制卵巢功能人工誘導至絕經後狀態等。
與無腫瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折風險增加31%。TAM具有類雌激素樣作用，所以對骨骼具有保護作用，而阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制劑則可導致骨丟失、骨質疏鬆以及骨折發生率升高。
如何減少骨丟失，是目前非常受重視的研究領域。降低骨質疏鬆、骨丟失，接受第三代化酶抑制劑治療的乳腺癌患者應常規攝入鈣劑和維生素D，增加體育鍛煉，預防跌倒，減少煙草、咖啡因攝入，以預防或減緩骨質疏鬆和骨的發生；並且應定期接受骨密度檢測。
對於出現嚴重骨質疏鬆的乳腺癌患者，由於雌激素是禁忌，目前常用的藥物是雙膦酸鹽。
最近幾年，針對新的骨代謝通路研發出新的藥物地諾單抗（denosumab），該藥是核因數kB受體活化因數配體（receptor activator for nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制劑，能夠抑制破骨細胞活性。與安慰劑比較，地諾單抗能夠明顯改善乳腺癌患者骨密度。
乳腺癌患者骨質疏鬆高危因素包括：
大於65歲的女性；60～64歲女性，有家族史，體重＜70kg，既往有非外傷性骨折史或其他危險因素；接受芳香化酶抑制劑治療的絕經後女性；
接受治療如化療導致過早絕經的女性。對於高危患者建議行髖和/或脊柱雙能X線骨密度儀掃描，篩查骨密度。2011年中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範中也推薦使用芳香化酶抑制劑的患者每6個月進行1次骨密度檢測，如果T評分＜-2.5分，推薦使用雙磷酸鹽類藥物；如果T評分為-1.0～-2.5分，則可考慮使用雙膦酸鹽類藥物；如果T評分＞-1.0分，不推薦使用雙膦酸鹽類藥物。T評分≤-1.0分時常規予以維生素D和鈣劑治療。
關節肌肉症狀
健康女性隨著年齡增長，關節、肌肉和骨骼疼痛發生率逐漸增高，在更年期達到峰值，說明骨關節、肌肉症狀與雌激素水準下降有關。芳香化酶抑制劑治療組患者關節疼痛發生率明顯高於TAM組。
有報導在使用芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者中，骨、關節和肌肉疼痛發生率最高可達到60%，停藥的比例可達到20%。
也有部分患者隨著用藥時間延長，疼痛症狀減輕。因此，在芳香化酶抑制劑治療開始前和治療中，應評估患者的骨和關節肌肉症狀，排除骨轉移、骨關節炎及風濕性關節炎等引起的疼痛。
對於芳香化酶抑制劑引起的疼痛，輕者可補充維生素D和鈣劑，並進行適當體育鍛煉；疼痛明顯者可服用非甾體類抗炎藥。也可以考慮給予患者3～4周藥物假期（即停用藥物一段時間）。
此外，由於3個常用的芳香化酶抑制劑作用機制不完全相同，也可以考慮換用其他作用機制的內分泌藥物。
婦科不良反應
由於TAM具有類雌激素樣作用，所以長期服用可能會導致潮熱、陰☆禁☆道出血、子宮內膜增厚、子宮肌瘤、卵巢囊腫等不良反應。嚴重不良反應是可能出現子宮內膜癌，但發生率較低，約0.3%左右。
因此，長期應用TAM的無月經患者，應定期超聲檢查子宮內膜厚度，必要時對增厚子宮內膜進行處理。芳香化酶抑制劑與TAM相反，上述婦科問題發生率較低，通常伴隨的是陰☆禁☆道燥、性☆禁☆欲減低。
一項針對35～65歲行TAM治療乳腺癌患者的問卷調査顯示，患者治療出現不依從的主要原因是藥物不良反應，如潮熱、盜汗等。
對此建議針灸治療或調整生活方式。如果症狀嚴重，可採用藥物治療，給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如文拉法辛，減輕潮熱症狀。
也可選擇植物類藥物，如黑升麻異丙醇萃取物，通過調節神經遞質起到減輕絕經期症狀的作用。
心血管系統不良反應
乳腺癌患者的死亡原因可能是癌症復發，也可能是心血管疾病。膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是發生心血管疾病的危險因素。
研究顯示，TAM能夠降低低密度脂蛋白和總膽固醇水準，但增加中風和靜脈血栓的風險。目前芳香化酶抑制劑對乳癌患者血脂水準影響的研究結果存在爭議。
ATAC研究結果顯示，阿那曲唑組和TAM組患者心肌梗死發生率差異無統計學意義，但阿那曲唑組腦血管意外事件發生率低於TAM組。
BIG 1-98研究中，來曲唑組患者高膽固醇血症發生率是TAM組的2倍，血栓發生率低於TAM組，2組患者心臟事件發生率差異無統計學意義。有關芳香化酶抑制劑對心血管系統和脂類代謝的影響還需要進一步研究。
治療主要是檢測患者的血壓、血脂等指標，出現異常時及時與心血管專業醫生溝通，處理相關症狀。
由於乳腺癌患者術後需要長期進行內分泌治療，所以對於其引起的不良反應應給予足夠的重視。
注：文中圖片來自網路，如有侵權請聯繫刪除
TAM具有類雌激素樣作用，所以對骨骼具有保護作用，而阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制劑則可導致骨丟失、骨質疏鬆以及骨折發生率升高。如何減少骨丟失，是目前非常受重視的研究領域。降低骨質疏鬆、骨丟失，接受第三代化酶抑制劑治療的乳腺癌患者應常規攝入鈣劑和維生素D，增加體育鍛煉，預防跌倒，減少煙草、咖啡因攝入，以預防或減緩骨質疏鬆和骨的發生；並且應定期接受骨密度檢測。
對於出現嚴重骨質疏鬆的乳腺癌患者，由於雌激素是禁忌，目前常用的藥物是雙膦酸鹽。
最近幾年，針對新的骨代謝通路研發出新的藥物地諾單抗（denosumab），該藥是核因數kB受體活化因數配體（receptor activator for nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制劑，能夠抑制破骨細胞活性。與安慰劑比較，地諾單抗能夠明顯改善乳腺癌患者骨密度。
乳腺癌患者骨質疏鬆高危因素包括：
大於65歲的女性；60～64歲女性，有家族史，體重＜70kg，既往有非外傷性骨折史或其他危險因素；接受芳香化酶抑制劑治療的絕經後女性；
接受治療如化療導致過早絕經的女性。對於高危患者建議行髖和/或脊柱雙能X線骨密度儀掃描，篩查骨密度。2011年中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範中也推薦使用芳香化酶抑制劑的患者每6個月進行1次骨密度檢測，如果T評分＜-2.5分，推薦使用雙磷酸鹽類藥物；如果T評分為-1.0～-2.5分，則可考慮使用雙膦酸鹽類藥物；如果T評分＞-1.0分，不推薦使用雙膦酸鹽類藥物。T評分≤-1.0分時常規予以維生素D和鈣劑治療。
關節肌肉症狀
健康女性隨著年齡增長，關節、肌肉和骨骼疼痛發生率逐漸增高，在更年期達到峰值，說明骨關節、肌肉症狀與雌激素水準下降有關。芳香化酶抑制劑治療組患者關節疼痛發生率明顯高於TAM組。
有報導在使用芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者中，骨、關節和肌肉疼痛發生率最高可達到60%，停藥的比例可達到20%。
也有部分患者隨著用藥時間延長，疼痛症狀減輕。因此，在芳香化酶抑制劑治療開始前和治療中，應評估患者的骨和關節肌肉症狀，排除骨轉移、骨關節炎及風濕性關節炎等引起的疼痛。
對於芳香化酶抑制劑引起的疼痛，輕者可補充維生素D和鈣劑，並進行適當體育鍛煉；疼痛明顯者可服用非甾體類抗炎藥。也可以考慮給予患者3～4周藥物假期（即停用藥物一段時間）。
此外，由於3個常用的芳香化酶抑制劑作用機制不完全相同，也可以考慮換用其他作用機制的內分泌藥物。
婦科不良反應
由於TAM具有類雌激素樣作用，所以長期服用可能會導致潮熱、陰☆禁☆道出血、子宮內膜增厚、子宮肌瘤、卵巢囊腫等不良反應。嚴重不良反應是可能出現子宮內膜癌，但發生率較低，約0.3%左右。
因此，長期應用TAM的無月經患者，應定期超聲檢查子宮內膜厚度，必要時對增厚子宮內膜進行處理。芳香化酶抑制劑與TAM相反，上述婦科問題發生率較低，通常伴隨的是陰☆禁☆道燥、性☆禁☆欲減低。
一項針對35～65歲行TAM治療乳腺癌患者的問卷調査顯示，患者治療出現不依從的主要原因是藥物不良反應，如潮熱、盜汗等。
對此建議針灸治療或調整生活方式。如果症狀嚴重，可採用藥物治療，給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如文拉法辛，減輕潮熱症狀。
也可選擇植物類藥物，如黑升麻異丙醇萃取物，通過調節神經遞質起到減輕絕經期症狀的作用。
心血管系統不良反應
乳腺癌患者的死亡原因可能是癌症復發，也可能是心血管疾病。膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是發生心血管疾病的危險因素。
研究顯示，TAM能夠降低低密度脂蛋白和總膽固醇水準，但增加中風和靜脈血栓的風險。目前芳香化酶抑制劑對乳癌患者血脂水準影響的研究結果存在爭議。
ATAC研究結果顯示，阿那曲唑組和TAM組患者心肌梗死發生率差異無統計學意義，但阿那曲唑組腦血管意外事件發生率低於TAM組。
BIG 1-98研究中，來曲唑組患者高膽固醇血症發生率是TAM組的2倍，血栓發生率低於TAM組，2組患者心臟事件發生率差異無統計學意義。有關芳香化酶抑制劑對心血管系統和脂類代謝的影響還需要進一步研究。
治療主要是檢測患者的血壓、血脂等指標，出現異常時及時與心血管專業醫生溝通，處理相關症狀。
由於乳腺癌患者術後需要長期進行內分泌治療，所以對於其引起的不良反應應給予足夠的重視。
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