系統性硬皮病是一種累及全身多系統的自身免疫病，臨床上可出現多系統損害，主要見以下幾方面：
心臟損害
心臟損害較為常見，可以出現心包、心肌或心臟傳導系統的病變。肺部損害造成的肺動脈高壓也可加重心臟的病變，在疾病晚期可出現心力衰竭。常見臨床表現有心包積液、心肌受損、心律失常等。其中心包積液較常見，但往往沒有明顯症狀，病情發展較為緩慢，超聲心動圖可明確診斷。
腎臟損害
腎臟損害是系統性硬皮病的主要死亡原因。早期的腎臟損害表現為輕度的蛋白尿或鏡下血尿，逐漸發展為腎功能不全。部分患者可出現急性腎衰竭、少尿或無尿，或急驟進展的惡性高血壓，可有頭痛、視物模糊、噁心、嘔吐等表現。
胃腸道損害
主要為胸骨後燒灼痛、反酸及吞咽食物後的哽噎感等，常常不會引起患者的重視，尤其是在疾病早期。當發展至晚期，患者可出現全胃腸道功能減低的表現如腹脹、間歇性腹瀉、便秘等。
肺損害
主要表現為胸膜炎、胸腔積液、肺動脈高壓、肺間質纖維化及限制性肺病等。患者常見咳嗽、氣短、運動後呼吸困難等症狀。在疾病早期，這些表現並不明顯，胸部X線和肺功能檢查有助於診斷及瞭解病情。
其他臟器損害
系統性硬皮病還可引起其他系統損害，如神經系統的周圍神經病、三叉神經痛;肝臟併發的膽汁性肝硬化、鈣化;部分患者出現抗甲狀腺抗體，可伴有甲狀腺功能低下等。